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Observan en un microbio una alteración genética desconocida

El vídeo explica el proceso completo de expresión de los genes, desde el ADN hasta la fabricación de proteínas. Elearning Bio.


 


Una investigación en un parásito unicelular descubre fortuitamente una alteración genética nunca antes vista en ningún otro organismo y cuyo mecanismo aún se desconoce

Imaginemos una máquina de descifrar códigos, como la célebre Enigma que el ejército de la Alemania nazi empleaba en la Segunda Guerra Mundial. Al ser procesado por el aparato, el mensaje original se transcribe de acuerdo a un código, que a su vez es interpretado de nuevo según las reglas de la máquina para convertirse finalmente en un producto útil para el destinatario. Imaginemos ahora que, independientemente de las normas habituales de encriptación y desencriptación utilizadas por la máquina, esta introdujera además ciertos cambios en el código que podrían considerarse como errores de cifrado, pero que en realidad son esenciales para que el mensaje final se lea correctamente.

Algo parecido es lo que ha descubierto un equipo de científicos de la Universidad Estatal de Ohio (EEUU) en los mecanismos genéticos de un parásito unicelular: un “error” que no es tal, sino una singularidad en el procesamiento de los genes que resulta esencial para el correcto funcionamiento de estos y que había pasado inadvertida durante cuatro décadas de investigación del lenguaje del ADN.

El genoma, el conjunto de genes de un organismo, contiene las instrucciones básicas para fabricarlo y mantenerlo vivo. Consiste en una o varias cadenas de ADN formadas por eslabones llamados nucleótidos de cuatro tipos diferentes, representados por las letras A, T, G y C. Para que ese mensaje original se convierta en el producto final, las proteínas, se necesita una compleja maquinaria que en primer lugar transcribe la secuencia de ADN en forma de una copia desechable llamada ARN mensajero (ARNm). Unos diminutos escáneres celulares llamados ribosomas se deslizan entonces a lo largo de la cadena de ARNm, leyendo su secuencia y traduciéndola para fabricar una proteína, un polímero formado por unidades llamadas aminoácidos, como por ejemplo la arginina o el glutamato.

El código que emplea esta máquina Enigma de los genes lee los nucleótidos de tres en tres. Es decir, cada tres letras del ADN se traducen a un aminoácido. Por ejemplo, el triplete GAG corresponde al aminoácido glutamato. En las antiguas máquinas de cifrado, la clave del código residía en una serie de discos electromecánicos. En el caso del ribosoma, esta función la desempeñan unas moléculas llamadas ARN de transferencia (ARNt). Como si fuera un enchufe adaptador, el ARNt tiene un extremo capaz de unirse a un triplete concreto, y en el otro lleva pegado el aminoácido que corresponde a ese triplete.

 


Un Trypanosoma brucei (en azul claro) entre células de la sangre humana, linfocitos (en amarillo) y eritrocitos o glóbulos rojos. Michael Duszenko / Universidad de Tübingen.


El equipo dirigido por el microbiólogo Juan Alfonzo se dedica a estudiar esos enchufes de la fabricación de proteínas, los ARNt. Dado que en general las células eucariotas (con núcleo), desde los protozoos a los humanos, emplean el mismo código genético, Alfonzo trabaja con un organismo modelo fácil de manejar en el laboratorio, el parásito unicelular Trypanosoma brucei que en África provoca la enfermedad del sueño.

Alfonzo mantiene una colaboración con Christopher Trotta, director de biología de PTC Therapeutics, una compañía radicada en Nueva Jersey (EEUU) que desarrolla fármacos para el tratamiento de ciertas enfermedades denominadas raras, en las que a menudo falla algún paso del procesamiento de los genes. A petición de Trotta, Alfonzo analizaba el proceso de fabricación de un ARNt del tripanosoma, cuando se encontró con un problema inesperado.

Después de copiarse a partir del ADN, las cadenas de ARN deben sufrir ciertas modificaciones para convertirse en moléculas funcionales. Una de esas alteraciones es el splicing, consistente en cortar ciertos tramos de la secuencia y volver a pegar los extremos, como en el montaje de una película. En el caso de los genes, esas secuencias eliminadas se llaman intrones.

Pero por más que lo buscaba, Alfonzo no conseguía localizar el intrón de su ARNt. La secuencia que debería estar allí no estaba, como si la función de búsqueda del Word no fuera capaz de encontrar la palabra “Quijote” en la obra de Cervantes, a pesar de tener la absoluta seguridad de que debe encontrarse en el texto. La solución era la más inesperada: la secuencia estaba alterada. Siguiendo con la analogía, en lugar de “Quijote”, el texto diría “Quigote”, algo que escaparía a la función de búsqueda como la alteración del intrón del tripanosoma volvía a este invisible para el método experimental de Alfonzo.

Solo que en el intrón del tripanosoma no había una sola letra cambiada, sino tres. Se han descrito otros casos en los que la secuencia del ARN es modificada después de copiarse a partir del ADN. Es lo que se conoce como edición del ARN, y cumple una función sustancial para que el ARN sea utilizable. Se conocen varias enzimas encargadas de estos mecanismos de edición. Pero ninguna de ellas es capaz de introducir el tipo de modificación observado por Alfonzo.

“Estos cambios nunca han sido descritos y no se conoce ningún proceso químico que los realice”, explica Alfonzo. “No sabemos qué enzima está implicada, y esa es la pregunta del millón de dólares: ¿Qué mecanismo lo hace? No tenemos ni idea”, confiesa el investigador, cuyo trabajo se publica en la revista Molecular Cell.

Por su rareza, la edición descubierta por Alfonzo recibe el nombre de “no canónica”. “Es no canónica porque no es típica”, resume. “Es completamente atípica, y por primera vez mostramos su relevancia biológica. Si no se produce esta edición, no se produce el splicing, y este es necesario para la funcionalidad. De otro modo, la célula muere”.

 


Estructura química de un ARN de transferencia (ARNt). La parte gris es el “enchufe” que se acopla al ARN mensajero (ARNm). El extremo amarillo es donde se une el aminoácido. El recuadro muestra la estructura simplificada.


Dado que el genoma del tripanosoma fue secuenciado y publicado en 2005, resulta extraño que este cambio en la secuencia haya pasado inadvertido hasta ahora. Pero Alfonzo tiene una explicación: “En la secuenciación masiva, se comparan los ARN con la secuencia del genoma. Cualquier discordancia se interpreta como un error en la secuenciación y se tira a la basura, así que esta edición no canónica probablemente estará en la papelera de muchos investigadores”.

Si Alfonzo está en lo cierto, su razonamiento abre la posibilidad de que esta edición no solamente se haya tirado a la basura en el caso del tripanosoma, sino también de otros organismos: “Si esta actividad es exclusiva del tripanosoma, entonces tendríamos una buena diana para un posible fármaco. Pero si está más extendida, deberíamos reconsiderar lo que realmente significan las secuencias codificantes, en el sentido de que puedes cambiarlas de forma programada por medio de actividades que no existen, que no han sido descritas”.

 

 

 

 
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